碳-氮键广泛分布于有机分子和生物大分子中，因此寻求高效构建C-N键的方法一直以来都是研究者们的目标?？梢运担硐氲暮铣煞椒ㄊ悄芄恢苯幼谢肿又形薮Σ辉诘腃-H键，甚至能够对复杂的有机分子进行官能团化。近年来C(sp²)-H键的直接胺化已有较完善的研究，但对于脂肪族C(sp³)-H键的直接胺化，却较少被报道。其中光催化反应作为一种可直接对C(sp³)-H键官能团化的方法已在学术界被广泛使用，但是如何走向工业生产仍面临巨大挑战。该工作旨在开发一种稳健的、可放大的且可调控的流动光化学反应器以实现对C(sp³)-H键的直接胺化。

近期荷兰阿姆斯特丹大学Timothy No?l课题组借助新开发的配备高功率LED连续流动光反应器，以十钨酸四丁基胺（tetrabutylammonium decatungstate, TBADT）为光催化剂发展了一个具有区域选择性的、可放大的C(sp³)-H键胺化策略，成功地合成（带保护的）肼、吡唑、酞嗪酮和胺类化合物。这种高功率反应器能够在单个设备中同时实现快速数据收集和规模放大，从而缩小实验室研发（毫摩尔规模）和工业生产（> 2 kg/天的产量）之间的差距。该工作发表在ACS Central Science上，共同第一作者为No?l教授课题组研究生万婷和温正慧。

首先作者选择了TBADT为光催化剂（图1A），在温和的反应条件下（即室温和低能量UV-A光），通过氢原子转移实现C(sp³)-H键的直接胺化。作者致力于将高功率光源与微反应器相结合以实现在药企研发中所需的高产量（公斤/天/单位）（方案1B），设计了一种配备高功率（最大144 W光学输出功率）和可调控的光板载芯片（chip-on-board, COB）LED的流动光化学反应器（图2）。

图1.光催化C(sp³)-H键胺化及放大。

图2. Signify光化学反应器。A) 毛细管微反应器；B) 带有LED光源?？榈姆从ζ鳌?/span>

借助这种高功率的光化学反应器，作者以环己烷为自由基前体，偶氮二甲酸二异丙酯为自由基受体，在0.2 mol% TBADT、乙腈/1M HCl (7:1)混合溶液中，365 nm光源（144 W）照射下，只需5分钟即可得到87%的胺化收率。

在最优条件下，作者进一步研究了该反应的底物范围（图3），各种大小的环烷烃以中等到较高的收率得到相应的肼类衍生物（3-5），且并未检测到多官能团化产物。另外较活泼的环己烯（6）、环氧烷烃（7-10）、醚类（11）、醛类（17-19）等化合物均能以较好的选择性给出中等到较高的收率。值得一提的是，该方法也可实现对α-S和α-N的C(sp3)-H键官能团化（13-15）。另一方面偶氮二羧酸二烷基酯类化合物也能兼容该反应（21-25）。

图3. 反应底物范围研究。

为了进一步证明该方法在合成氮杂环化合物方面的实用性，作者以两步连续流动的方式成功地将获得的带?；さ碾陆徊阶吝蚶啵?/span>26-33）和酞嗪酮类衍生物（34-37）（图4A）。最后，作者也证明了带?；さ碾峦ü饣从山徊阶罚?8）（图4B）。

最后，作者尝试对反应进行放大研究。当改变光源功率时，收率起初是随着光通量的增加而线性增加（图4C）。但光源功率大于120 W时，该胺化反应不受光通量影响。紧接着作者通过增加催化剂用量（2 mol%）并提高物料流速（停留时间缩短至1分钟）维持反应处于线性状态，以提高微流动反应器产能。最终在11 mL的单个微反应器内实现314 mmol/h的产量（等效产量2.15 kg/day）（图4D）。

图4. 衍生实验和放大研究。

该工作报道了一种快速、可放大的TBADT催化的C(sp3)-H键胺化方法，该方法可用于进一步合成（带?；さ模╇?、吡唑、酞嗪酮和胺。借助配备高功率LED的连续流动光反应器，可同时满足实验室研究（～2mmol）和工业生产（>2kg/day）。作者希望该工作可以激发其他研究人员将有机合成方法学和化学工程原理相结合，实现从实验室研发到工厂放大应用的快速转变。

相关论文发表在ACS Central Science上，万婷和温正慧为共同第一作者，Timothy No?l 教授为通讯作者。

文章来源： ACS美国化学会（微信公众号） 作者：ACS Publications

英文原题：Accelerated and Scalable C(sp³)–H Amination via Decatungstate Photocatalysis Using a Flow Photoreactor Equipped with High-Intensity LEDs

https://doi.org/10.1021/acscentsci.1c01109